Entwicklung neuer diagnostischer Möglichkeiten und Therapieansätze bei Hämophilie A Patienten mit Inhibitoren

Entwicklung neuer diagnostischer Möglichkeiten und Therapieansätze bei Hämophilie A Patienten mit Inhibitoren

Die Bildung von hemmenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII (FVIII) ist die schwerwiegendste Komplikation der modernen Therapie von Hämophilie A durch FVIII-Substitution und mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Bis zu 30% der jungen Patienten sind betroffen. Die Therapie dieser sogenannten Hemmkörper-hämophilie besteht in dem Versuch der Toleranzinduktion durch tägliche, hochdosierte FVIII-Gaben (Immuntoleranztherapie, ITT) mit entsprechend hohem Aufwand und immensen Kosten. Für Patienten, bei denen durch die ITT keine Toleranz erreicht werden kann, steht keine etablierte Eliminationstherapie oder adäquate Prophylaxe zur Verfügung mit der Gefahr lebensbedrohlicher, unkontrollierbarer Blutungen und erheblicher Gelenkschäden.

Ziel dieses Projektes ist die Etablierung von neuen Ansätzen zur Inhibitordiagnostik und ‑elimination. Dazu werden Peptide und Antikörperfragmente aus Phage Display-Bibliotheken isoliert, die spezifisch an FVIII-Antikörper binden.

Die isolierten Peptidsequenzen werden mit der Oberfläche von FVIII verglichen, um Inhibitor-Epitope zu identifizieren. Epitop-repräsentierende Peptide, sogenannte Mimotope, werden zur Etablierung eines ELISA-basierten „Epitope mappings“ genutzt, um zukünftig Inhibitor-Epitope von Patienten schneller bestimmen zu können. Die Lage der Epitope hat möglicherweise einen Einfluss auf die ITT. Durch eine schnelle Epitopcharakterisierung ist in Zukunft eine individualisierte ITT denkbar. Darauf basierend besteht die Möglichkeit Aminosäuren des FVIII, die für die Inhibitorbindung bedeutend sind, zu verändern und FVIII-Moleküle für die Substitutionstherapie zu generieren, die auch in Gegenwart von Inhibitoren prokoagulative Wirkung zeigen.

Inhibitor-bindende Peptide oder Antikörperfragmente könnten therapeutisch zur Neutralisation von FVIII-Inhibitoren verwendet werden und so derzeitige Therapien unterstützen. Daher sollen Mimotope sowie Antikörperfragmente, die in vitro die Bindung von Antikörpern an FVIII blockieren, in vivo auf ihre Fähigkeit zur Neutralisation der Inhibitoren und damit zur Wiederherstellung der Gerinnungsaktivität getestet werden.

Perspektivisch sollen die selektierten Liganden zur antigenspezifischen Identifikation und Eliminierung von FVIII-spezifischen B-Zellen verwendet werden. Dazu sollen Mimotope und Antikörperfragmente, die mit FVIII-spezifischen B-Zellen interagieren, mit Zytotoxinen gekoppelt werden, um die FVIII-spezifische B-Zellen zu vernichten.

Keywords 

  • Hämophilie A
  • Hemmkörper-Hämophilie
  • Immuntoleranztherapie
  • FVIII-Inhibitor
  • FVIII-Inhibitor-Liganden

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